Becaria doctoral de CONICET
Director: López, Pablo H.
E-Mail: bbaez@mi.unc.edu.ar
Tema de Tesis
Mecanismos moleculares asociados con el efecto inhibitorio de anticuerpos anti-gangliósidos sobre la regeneración axonal del sistema nervioso periférico
El síndrome de Guillain Barrè (GBS) es una polineuropatía autoinmune en la que los anticuerpos anti-gangliósidos (Abs anti-Gg) se asocian con una mala recuperación clínica. Los Abs anti-Gg ejercen la inhibición de la regeneración de axones mediante la activación de las vías de señalización RhoA /ROCK/CRMP-2, pero la identidad de su molécula transductora sigue desconocida. Sobre la base de un estudio proteómico que buscaba proteínas que interactúan con gangliósidos y el uso de técnicas de shRNA, identificamos el receptor del factor de necrosis tumoral 1A (TNFr1A) como una proteína transductora para el efecto inhibidor sobre el crecimiento de neuritas de un Ab anti-Gg dirigido a GD1a / GT1b. Silenciando TNFr1A abolió el efecto inhibidor del mAb anti-GD1a pero no del mAb específico anti-GT1b en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRGn), mostrando especificidad en la interacción. Estos resultados se confirmaron usando cultivos de DRGn de ratones nulos para TNFr1A y el uso de un modelo in vivo de regeneración de axones comparando ratones de tipo salvaje y nulos para TNFr1A. Curiosamente, la falta de expresión de TNFr1A en DRGn abolió la capacidad del mAb anti-GD1a para activar las vías de RhoA. Desarrollamos formas mutantes de TNFr1A en la región del tallo extracelular para identificar el sitio de interacción.