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Integrantes

GIOLITO, Maria Luz

Becaria doctoral de CONICET
Directora: Javier Valdez Taubas
E-Mail: luzgiolito@gmail.com

Tema de Tesis

Aislamiento y caracterización de inhibidores de palmitoiltransferasas
La S-acilación o palmitoilación consiste en la adición de ácidos grasos sobre residuos de cisteínas y es llevada a cabo por una familia de enzimas denominadas Palmitoiltransferasas (PATs), responsables de casi todos los eventos de palmitoilación descriptos. Participa en la regulación de numerosos procesos de importancia biológica como la transducción de señales y la transmisión sináptica. Mutaciones en PATs han sido asociadas a retardo mental esquizofrenia y otros desórdenes del sistema nervioso central. Por esto existe gran interés en lograr inhibidores específicos de S-acilación. Mi plan de trabajo se focaliza en: generar ensayos en levadura que permitan aislar inhibidores específicos de PATs expresadas en forma heteróloga. Estos ensayos se basan en un sistema de genes reporteros que responden al estado de acilación de un sustrato de palmitoilación fusionado a un factor de transcripción. Las moléculas inhibidoras que ensayaremos son péptidos cíclicos codificados en una librería de plásmidos. Inicialmente nos enfocaremos en la palmitoiltransferasa DHHC9 que palmitoila la oncoproteína Ras y es necesaria para su actividad transformadora. Adicionalmente se propone buscar inhibidores de la PAT DHHC20 que palmitoila el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR). Con el fin último de caracterizar la efectividad de estos inhibidores y explorar su utilización como posibles agentes terapéuticos.

PhD Thesis Topic

Isolation and characterization of palmitoyltransferases inhibitors
S-acylation or palmitoylation consists in the addition of fatty acids on cysteine residues and is performed by a family of enzymes called palmitoyltransferases (PATs), which are responsible for almost every palmitoylation event so far described. It participates in the regulation of many biologically important processes such as signal transduction and synaptic transmission. Mutations in PATs have been associated with mental retardation, schizophrenia and other mental disorders. This is why there is great interest in obtaining specific inhibitors of S-acylation. My working plan focalizes in: generating yeast screening assays that allow the isolation of heterologously expressed PATs-specific inhibitors. These assays are based on a system of reporter genes which respond to the acylation status of a palmitoylation substrate which is fused to a transcription factor. The inhibitory molecules we will test are cyclic peptides encoded in a plasmid library. Initially we will focus on palmitoyltransferase DHHC9, which palmitoylates the oncoprotein Ras and is necessary for its transforming activity. Additionally, we propose to search for inhibitors of the PAT DHHC20 which palmitoylates the epidermal growth factor receptor (EGFR), being the final purpose to characterize the effectiveness of the inhibitors and to explore its utilization as therapeutic agents.