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Integrantes

CARBAJAL, Agustín

Becario posdoctoral de CONICET
Directora: Javier Valdez Taubas
E-Mail: acarbajal@fcq.unc.edu.ar

Tema de Tesis

Identificación de inhibidores de palmitoiltransferasas de proteínas mediante estrategias químico-genéticas
La S-acilación o palmitoilación consiste en la adición de ácidos grasos sobre residuos de cisteínas y es llevada a cabo por una familia de enzimas denominadas Palmitoiltransferasas (PATs). Participa en la regulación de numerosos procesos de importancia biológica y patológica tales como la transducción de señales y la transmisión sináptica, por lo que existe un gran interés en lograr inhibidores específicos de S-acilación. Mi plan de trabajo se focaliza en generar ensayos en levadura que permitan aislar inhibidores específicos de PATs expresadas en forma heteróloga. Estos ensayos se basan en un sistema de genes reporteros que responden al estado de acilación de un sustrato de palmitoilación fusionado a un factor de transcripción. Las moléculas inhibidoras que ensayaremos son péptidos cíclicos codificados en una librería de plásmidos. Alternativamente se puede utilizar este mismo ensayo con librerías de compuestos químicos. Inicialmente nos enfocaremos en la palmitoiltransferasa DHHC20 pero el ensayo es potencialmente extensible a todas las PATs. DHHC20 palmitoila el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y la desregulación de este receptor ha sido asociada a diversos procesos cancerígenos y a la resistencia al tratamiento de dicha enfermedad con inhibidores de la señalización del EGFR. De esta manera, la inhibición especifica de DHHC20 tiene potencial como línea de tratamiento en procesos cancerígenos, así como herramienta de investigación básica.

Posdoc Topic

Identification of palmitoyltransferases inhibitors by chemical and genetic strategies
S-acylation or palmitoylation consists in the addition of fatty acids on cysteine residues and is performed by a family of enzymes called palmitoyltransferases (PATs), which are responsible for almost every palmitoylation event described so far. It participates in the regulation of many biologically important processes such as signal transduction and synaptic transmission, reason why there is great interest in obtaining specific inhibitors of S-acylation. My working plan focalizes in generating yeast screening assays to isolate PATs inhibitors. These assays are based on heterologous expression of the PAT being assayed and a system of reporter genes which respond to the acylation status of a palmitoylation substrate which is fused to a transcription factor. The inhibitory molecules we will test are cyclic peptides encoded in a plasmid library. Alternatively, this test can also be used to screen chemical libraries. Initially, we will focus on PAT DHHC20 but the test is potentially applicable to all PATs. DHHC20 palmitoylates the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and its dysregulation has been associated with different cancer diseases and to their resistance to treatment, making DHHC20 inhibition a potential strategy in cancer treatment.